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研發管線、創新靶點大增,癌癥免疫療法備受資本熱捧

2019年10月4日 08:22:52

本文來自 微信公眾號“藥明康德”。

最近美國癌癥研究協會(AACR)發布的2019年抗癌進展報告中表示,癌癥免疫療法已經與手術、化療、放療、靶向療法一起,成為癌癥治療的支柱。癌癥免疫療法領域是一個進展迅速而且創新不斷的領域。它仍然在吸引更多醫藥公司和研究機構加入,致力將科學創新轉化為改變治療模式的抗癌藥物。這一飛速發展領域又涌現了哪些熱門靶點?下一步的研發重心又在哪里?近日,紐約癌癥研究所(Cancer Research Institute)的唐鈞博士團隊在Nature Reviews Drug Discovery上發表了一篇綜述,對2019年8月和2017年9月的癌癥免疫療法研發管線進行了詳細比較。今天,藥明康德內容團隊將與讀者分享這一綜述的精彩內容。

癌癥免疫療法研發管線持續擴展

癌癥免疫(IO)療法的研發管線在過去兩年里繼續擴展,目前療法總數從兩年前的2030種擴展到了3876種,增長了91%。其中,細胞療法增長速度最快,在過去2年出現了797種新療法。與之相比,溶瘤病毒領域新增的療法數目最少,只有31種。

全球IO療法研發管線一覽

從臨床試驗角度來看,T細胞的靶向免疫調節因子雖然只包含212種療法,但是有3428個臨床試驗在檢驗這些療法的療效,占檢驗IO療法臨床試驗總數的61%。因為這一療法類型包含了目前免疫療法中應用最為廣泛,獲批療法最多的免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1/PD-L1, CTLA-4抗體),所以更多臨床試驗投入到這類療法中并不意外。以默沙東(MSD)公司為例,該公司的重磅PD-1抑制劑Keytruda目前在超過1000個臨床試驗中接受檢驗。

癌癥免疫療法臨床試驗一覽

創新靶點增加78%

目前IO療法的靶點為468種,與2017年相比增加了205種新靶點,增幅達到78%。對靶點的進一步分析表明,靶向非特異性腫瘤相關抗原(TAA)的療法數目顯著減少,這意味著研發重心正在向更具特異性的靶點轉移

2017年和2019年癌癥免疫療法靶點比較

如果比較一下2017年和2019年最熱門的15個靶點,我們可以發現有10個靶點重復出現,它們包括大家熟知的免疫檢查點蛋白PD-1、PD-L1、CTLA-4,治療B細胞血液癌癥的首要靶點CD19,這些靶點都已經有FDA的獲批療法。而靶向CSF1R的pexidartinib今年5月獲得FDA批準,成為首款獲批上市的CSF1R抑制劑。

2019年癌癥免疫療法的15大靶點

在2019年的綜述中晉身15大IO靶點的5個新靶點包括B細胞成熟抗原(BCMA)。它正在成為繼CD19之后,治療B細胞血液癌癥的熱門靶點。目前,針對這一靶點的IO療法不但包括靶向BCMA的CAR-T療法,還包括多款雙特異性抗體。另一熱門靶點是CD47,這是一種癌細胞表達的“別吃我”信號,屬于一種新型的免疫檢查點。目前,多家新銳公司在開發CD47抑制劑,其中包括根據斯坦福大學Irving Weissman教授的發現而成立的Forty Seven公司。

其它三個新靶點是MUC1,CD20和WT1。MUC1是一種高度糖基化的跨膜蛋白,在多種實體瘤中,對O-糖基化(O-glycoylation)的修改會形成經典腫瘤抗原Tn。MUC1高度表達和糖基化異常在包括三陰性乳腺癌等多種實體瘤中出現,因此成為靶向免疫療法的新靶點。目前有多款靶向MUC1的CAR-T療法和基于MUC1的癌癥疫苗處于臨床研發階段。

CD20和新興的CD22抗原一樣,都是B細胞表面表達的抗原。目前有多款靶向這些抗原的CAR-T療法,以及靶向CD19和CD20/CD22雙重抗原的CAR-T療法處于臨床研發階段,旨在更好地靶向B細胞,減低耐藥性產生的幾率。

WT1是威爾姆斯瘤1基因(Wilms’ tumor1, WT1)編碼的轉錄因子。已有研究顯示,它可能在白血病、乳腺癌、卵巢癌等血液癌癥和實體瘤中起到致癌作用。目前,靶向這一靶點的免疫療法類型主要為癌癥疫苗,還包括以WT1為靶點的TCR細胞療法

不同癌癥免疫療法類型包含的靶點數目

將新靶點按照免疫療法類型分類,可以看出T細胞免疫調節劑,其它免疫調節劑和細胞療法在過去兩年中新靶點的增幅迅猛。在細胞療法方面,尋找CD19以外的抗原治療血液癌癥,以及開發治療實體瘤的抗原是新靶點產生的主要動力。而TCR療法技術的成熟也讓研究人員能夠靶向癌細胞內部表達的抗原靶點。

在免疫檢查點領域,目前的研究重心是開發與現有免疫檢查點聯用,能夠增強它們的療效,和/或擴展適用患者群的創新療法。這一研發方向促進了T細胞免疫調節劑和其它免疫調節劑類型中新靶點的發現和應用。

對IO研發管線來源的分析表明,美國公司和學術機構開發的IO療法為1837種,占全球總數的47%。中國開發的IO療法達到614種,占總數的16%。美國的IO研發管線在不同IO療法類型之間的分布較為均勻。而中國的研發管線中,細胞療法是是IO療法的主流,達到376種,占IO療法總數的61%。

擁有IO療法最多的10個國家,其中美國和中國分列1,2名(編者按:中國的IO療法圖注有誤,包含376種療法的IO療法類型應為細胞療法,不是癌癥疫苗。)

結語

自2017年以來,短短兩年時間,IO藥物研發管線中療法數目增加91%,靶點增加78%,參與研發的機構數目也增加了60%。這體現了業界對這一領域的高度重視和投入。可以預見,未來還將有更多改變癌癥治療方式的創新療法出現。值得注意的是,美國雖然在全球IO研發管線中仍然處于領先地位,但是其它國家加在一起,IO療法的數目超過了總數的50%。作者表明,IO研發活動從一個國家向全球擴展的可喜趨勢,將為癌癥免疫領域帶來更多創新,為世界各地的患者造福

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